Hyakkimaru er en kriger på en blodig ferd for å gjenvinne 48 kroppsdeler som hver og én ble gitt til demoner av hans far. Uten disse lemmene og sansene lever han et tilbaketrukket og smertefylt liv, men hans vilje og kampinstinkt driver ham gjennom farlige landskap og møtene med fryktinngytende vesener. Jakten på det han har mistet blir både fysisk og eksistensiell, og tvinger ham til å konfrontere hva det egentlig betyr å være menneske.
Underveis møter han Dororo, en freidig tyv som søker hevn for foreldrenes død, og deres uventede allianse vekker både kløkt, konflikt og varme. Sammen møter de overnaturlige trusler og menneskelig grådighet, og historien utforsker temaer som identitet, offer og forløsning. Filmen blander intens action med mørk folkemytologi, og følger to sjeler som finner styrke i hverandre midt i kaoset.