百鬼丸は生まれたときに48の身体の部位を鬼に奪われ、それらを取り戻すために旅する若き戦士だ。義肢や失われた感覚の代償を抱えつつ、彼は鬼を討ち倒して少しずつ自分を取り戻していく。容赦ない戦闘と奇怪な妖怪、封建社会の冷酷さが交錯する世界の中で、百鬼丸の旅は単なる肉体の回復を超え、人間性やアイデンティティと向き合う物語へと深化していく。
一方、どろろは両親の死の復讐を胸に生きる盗賊の少女で、気性は荒くも芯の強さを持つ。百鬼丸と出会い互いに助け合うことで、二人は傷と孤独を分かち合い、信頼と絆を築いていく。暗闇の中で見出される希望と贖罪、そして痛ましくも美しい人間ドラマが重なり合うこの作品は、観る者を深く引き込み続ける。