Hyakkimaru adalah seorang pejuang yang menempuh perjalanan menegangkan untuk merebut kembali 48 bagian tubuhnya yang dicuri satu per satu oleh para iblis sejak lahir. Tanpa beberapa indera dan anggota tubuh, ia berjuang melawan kegelapan dunia feodal yang brutal, menghadapi makhluk-makhluk mengerikan dan pertarungan berdarah demi mengembalikan kemanusiaannya. Setiap kemenangan atas iblis membawa konsekuensi moral dan perubahan identitas yang menantang sisi kemanusiaannya sendiri.
Dalam perjalanannya ia bertemu Dororo, seorang pencuri lincah yang menyimpan dendam atas terbunuhnya orang tuanya. Persinggungan mereka yang awalnya didasari kebutuhan berubah menjadi ikatan sulit namun tulus, ketika keduanya saling melengkapi—Hyakkimaru dengan tekad dan kekuatannya, Dororo dengan kelicikan dan hati yang tak ingin menyerah. Film ini memadukan aksi samurai, elemen horor supernatural, dan pergulatan batin, sehingga menjadi kisah gelap namun menyentuh tentang identitas, pengorbanan, dan arti menjadi manusia.