Hyakkimaru on rändav sõdalane, kellelt demonid röövisid 48 kehaosa, jättes ta poolikuks ja tundmatuks — tema elu eesmärk on ükshaaval need osad tagasi võita. Teel kohtub ta Dororoga, osava varga ja ränduriga, kes otsib kättemaksu vanemate surma eest. Feodaalse Jaapani varemetes ja hävingus täituvad teed veriste lahingute ning üleloomulike koletistega, iga võitlus toob kaasa nii füüsilist kahju kui hingevalu.
Nende kooskäigu käigus pannakse proovile inimlikkus ja side kahe vastandliku tegelase vahel: Hyakkimaru avastab end uuesti, kui iga tagasi saadud osa toob talle tundeid ja mälestusi, Dororo aga varjab oma haavu kergemeelse maski taha. Film põimib müstika, tragöödia ja vägivalda, kujutades lugu eneseleidmisest, ohverdustest ja lunastusest, kus iga demoniga tehtud kokkupuude sunnib tegema valikuid, mis määravad nende saatuse.